Antakya, tarihi boyunca birçok medeniyete ev sahipliği yapmış, zengin kültürü ve stratejik konumuyla dikkat çeken bir şehir olmuştur. M.Ö. 300 civarında, Büyük İskender'in generallerinden Selevkos I Nicator tarafından kurulan bu kadim yerleşim, hem dini hem de siyasi bir merkez haline gelmiştir. Antakya'nın kuruluşu, hem mitolojik ögelerle hem de tarihi olaylarla örülü bir hikaye sunmaktadır.

Antakya'nın kuruluş hikayesi şu şekilde anlatılır: Makedonya kralı Büyük İskender'in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra, generalleri işgal ettikleri bölgeleri kendi aralarında paylaşmıştır. I. Seleukos, MÖ 301 yılında, İpsos Savaşı'nın ardından Suriye topraklarının hakimiyetini kazanmış ve Suriye'nin kuzeybatısında dört "kardeş" şehir kurmaya karar vermiştir. Bunlardan biri, babası Antiochus'un şerefine kurduğu Antakya'dır. Şehrin kuruluş hikayesi, Malalas'a göre şu şekildedir:

• Selevkos I Nicator, Antigonia'ya giderek Antigonus’un yaptırdığı mabette Zeus'a bir kurban keser ve ondan kendisine bir yol göstermesini ister.
• Bir kartal, kurban etini kaparak uçar ve Antigonia’dan başka bir yere konar.
• Böylece Zeus’un yeni kurulmasını istediği kentin yerinin bulunduğuna inanılır ve MÖ 300 yılında Silpius (Habib-i Neccar) Dağı eteklerinde kentin temelleri atılır.

Kente, Selevkos’un babasının adı olan “Antiochia” ismi verilir.